Trastornos del metabolismo del glucógeno

Se incluyen bajo esta definición los trastornos genéticos que afectan la vía de formación del glucógeno y las de su utilización.
El glucógeno es un polisacárido formado por moléculas de glucosa unidas entre sí predominantemente por enlaces a-1- 4 y en un 7-10% por enlaces a-1,6. Estas uniones confieren a la molécula de glucógeno una estructura arbórea que permite acumular millones de moléculas de glucosa sin variación de la presión osmótica. El contenido de glucógeno es superior en el hígado que en el músculo (unos 70 mg/g de tejido y unos 15 mg/g de tejido, respectivamente). Sin embargo, este contenido fluctúa notablemente como consecuencia de la alimentación y de los estímulos hormonales. En el hígado, el glucógeno tiene como misión mantener la glucemia, y en el músculo, se utiliza para la obtención de energía (ATP) durante la contracción muscular.
La internalización de la glucosa en los tejidos requiere su fosforilación a glucosa6-fosfato (G-6-P), mediante una hexocinasa que en el hígado es específicamente una glucocinasa. La G-6-P se convierte en glucosa-1-fosfato (G-1-P) mediante la fosfoglucomutasa.
La G-1-P utilizando uridintrifosfato (UTP) y mediante la pirofosforilasa de glucosiluridildifosfato se transforma en uridindifosfato glucosa (UDPG). Seguidamente, a partir de un polímero preexistente, se van añadiendo restos de glucosa a través de enlaces 1-4 por acción de la glucógeno-sintetasa. Mediante la enzima ramificante a-1,4-glucano (a-1,4-glucano-6-glucosiltransferasa), que transfiere un oligosacárido con uniones a-1,4 a una posición a-1,6, se completa la estructura normal del glucógeno.
La degradación del glucógeno se lleva a cabo mediante dos sistemas enzimáticos: la fosforilasa y la enzima desramificante.
La fosforilasa hidroliza los enlaces a-1,4 liberando G-1-P. Esta enzima se presenta en una forma activa a, fosforilada, y una inactiva b. El paso de la forma b a la a requiere la participación de la enzima fosforilasa-b-cinasa. La enzima desramificante es una proteína bifuncional. Su actuación incluye dos pasos. En el primero transfiere tres restos de glucosa de una cadena lateral en degradación a una central (actividad de transferasa de glucano), dejando un único resto de glucosa unido a la cadena central por un enlace a-1,6. Éste es hidrolizado en un segundo paso a glucosa libre (actividad a-1,6-amilasa). Esta degradación del glucógeno se traduce en la formación de glucosa libre en un 8-10% y de G-1-P en un 90%. La G-1-P es convertida en G-6-P por acción de la fosfoglucomutasa.
Para poder ser liberada al torrente sanguíneo y de este modo mantener la glucemia, la G-6-P debe ser desfosfatada a glucosa mediante la enzima glucosa-6-fosfatasa. En el músculo, la G-1-P y la G-6-P entran en la glucólisis para la obtención de ATP durante la contracción muscular.
La regulación del metabolismo del glucógeno en el hígado se lleva a cabo a través de la concentración de glucosa extracelular. Para mantener la glucemia, el hígado actúa como dador o captador de glucosa, dependiendo de los niveles extracelulares. Las enzimas clave para la regulación son la fosforilasa y la sintetasa. Hormonas como el glucagón activan la glucogenólisis a través de una serie de reacciones en cascada que utilizan el AMPc para la activación de la fosforilasa y la inhibición de la sintetasa. Por su parte, la insulina activa la síntesis de glucógeno.
En el músculo no existe la regulación del metabolismo del glucógeno a través de la glucosa. El calcio estimula la fosforilasa b-cinasa, y es el mismo glucógeno el que actúa inhibiendo la síntesis excesiva. Al igual que en el hígado, la insulina favorece la síntesis de glucógeno.
Atendiendo a las manifestaciones clínicas, a los criterios de diagnóstico y a su tratamiento, los trastornos genéticos que afectan el metabolismo del glucógeno pueden dividirse en dos categorías: las que tienen una fisiopatología hepática hipoglucémica y las musculares. Dentro del primer grupo estarían las glucogenosis tipos Ia, Ib, III, VI y VIa, y dentro del segundo las glucogenosis tipos V, VII y los defectos de la glucólisis que no causan acumulación de glucógeno. Sin embargo,existen entidades que presentan una fisiopatología peculiar, como las glucogenosis tipos II y IV.
Si bien la nomenclatura más difundida de las glucogenosis es la de la numeración romana, existen ciertas confusiones por la asignación de diferente numeración para una mismaentidad. Por ello es recomendable nombrarlas utilizando el defecto enzimático. El uso de los nombres propios se mantiene por razones históricas.
En conjunto, la prevalencia de las glucogenosis es de 1:20.000-1:25.000, siendo los tipos I, II, III y IV los más frecuentes. Todas ellas se transmiten de forma autosómica recesiva, con excepción de la deficiencia de fosforilasa-b-cinasa que está ligada al cromosoma X.